Nám da (melasma) là một rối loạn tăng sắc tố phổ biến, có tỷ lệ tái phát cao và đáp ứng điều trị không đồng nhất, một phần do cơ chế sinh bệnh vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Điều này phần lớn do sự hiểu biết hạn chế hiện nay về cơ chế sinhbệnh của nám. Về mặt dịch tễ học, tỷ lệ mắc nám da dao động rộng tùy quần thể và khu vực địa lý, từ dưới 10% đến trên 40% ở một số nhóm dân số - ghi nhận tần suất cao hơn rõ rệt ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và ở các nhóm da sẫm màu, đặc biệt tại khu vực có cường độ bức xạ UV cao [7, 15].

Trong những năm gần đây, cùng với sự gia tăng nhận thức về sức khỏe và thẩm mỹ da, nám được nhìn nhận không đơn thuần là một vấn đề thẩm mỹ gắn với tuổi tác hay di truyền, mà là một rối loạn sắc tố có cơ chế sinh bệnh phức tạp. Sự thay đổi trong cách tiếp cận này làm nổi bật nhu cầu phát triển các phương pháp điều trị dựa trên cơ chế, thay vì chỉ tập trung vào biểu hiện cuối cùng là sự gia tăng sắc tố.

Trong đó, một trong những hướng tiếp cận kinh điển là ức chế enzyme tyrosinase - enzyme xúc tác các bước then chốt và được xem là yếu tố giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp melanin. Tuy nhiên, các dữ liệu mô học và sinh học phân tử gần đây cho thấy nám không chỉ là một rối loạn khu trú ở tế bào hắc tố (melanocyte), mà còn liên quan đến một vi môi trường viêm và mạch máu bất thường tại vùng da tổn thương, với sự tham gia của dưỡng bào (mast cell), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các tín hiệu cận tiết giữa nhiều loại tế bào. Những yếu tố này góp phần duy trì sự kích thích melanocyte và thúc đẩy tình trạng lưu giữ sắc tố hay trạng thái tăng sắc tố [15].

Từ góc nhìn hiện đại, quá trình hình thành và duy trì sắc tố là kết quả của sự tương tác giữa nhiều yếu tố, từ tác nhân khởi phát bên ngoài, tín hiệu nội tiết và viêm, hoạt động của melanocyte, quá trình tổng hợp và chuyển giao melanosome, cho đến những biến đổi của vi môi trường trung bì và hệ mạch. Cách tiếp cận đa tầng này cũng đặt ra một câu hỏi quan trọng: liệu việc chỉ nhắm vào một enzyme như tyrosinase có đủ để kiểm soát toàn bộ quá trình sinh bệnh và hạn chế nguy cơ tái phát của nám?

Trong bối cảnh đó, Tranexamic Acid (TA) - một chất ức chế plasmin vốn được sử dụng phổ biến trong cầm máu, nổi lên như một hướng điều trị có cơ chế tác động khác biệt so với các hoạt chất ức chế tyrosinase kinh điển. Bài viết này tổng hợp các nghiên cứu hiện có về đặc điểm dịch tễ học, cơ chế sinh bệnh và các phương pháp điều trị nám hiện nay; bằng chứng về vai trò của trục viêm – mạch máu, đặc biệt là VEGF, trong sinh bệnh nám; và cơ chế dược lý của TA trong điều trị nám, bao gồm con đường ức chế plasmin - prostaglandin, tác động trực tiếp lên thụ thể VEGF, và con đường TGF-β1. Trên cơ sở đó, bài viết bàn luận về vị trí của TA trong một phác đồ điều trị đa cơ chế [1, 7, 15].

Thuật ngữ viết tắt

1. Tổng quan về nám da

1.1. Định nghĩa và đặc điểm lâm sàng về nám da

Nám da (melasma) là một dạng rối loạn tăng sắc tố phổ biến, thường được biểu hiện dưới dạng các đốm hoặc mảng màu từ nâu nhạt đến nâu sẫm, đối xứng với đường viền không đồng đều [6]. Nám thường xuất hiện trên trán, mũi và má hoặc các vùng mặt tiếp xúc trực tiếp với ánh nắng mặt trời, có thể trầm trọng hơn khi thời gian tiếp xúc bị kéo dài. Theo báo cáo từ nhiều quốc gia, độ tuổi khởi phát trung bình của nám da dao động từ 20 đến 40 tuổi. Mặc dù nám da có thể ảnh hưởng đến tất cả nam và nữ, nhưng nhiều báo cáo cho thấy phụ nữ có nguy cơ mắc nám cao hơn khoảng 9-10 lần so với nam giới [16].

Tình trạng này phổ biến hơn và có xu hướng gặp nhiều ở những người có kiểu hình da (skin phototypes) ở các nhóm Fitzpatrick III–IV [4]. Tỷ lệ nám da ở phụ nữ trong thời kỳ mang thai cao hơn đáng kể và có thể lên tới 63% ở phụ nữ mang thai. Thai kỳ là yếu tố nguy cơ phổ biến nhất gây nám ở phụ nữ, trong khi ở nam giới, các yếu tố nguy cơ phổ biến nhất là tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tiền sử gia đình có người mắc nám da (Majid và Aleem, 2021).

Mặc dù nám da là một rối loạn da không ác tính, nếu không được áp dụng một phác đồ điều trị phù hợp, đúng thời điểm và tối ưu, tình trạng này có thể gây ra nhiều ảnh hưởng tiêu cực về tâm lý và cảm xúc, bao gồm cảm giác thất vọng, cảm thấy kém hấp dẫn và xấu hổ [19].

Hình 1: Phân bố các kiểu hình của nám da. 
Sơ đồ minh họa các kiểu phân bố nám da thường gặp trên vùng mặt. Kiểu trung tâm mặt (Centrofacial - màu xanh): ảnh hưởng đến trán, má, mũi, môi trên và cằm, và là kiểu biểu hiện thường gặp nhất. Kiểu gò má (Malar - màu hồng): khu trú chủ yếu ở vùng má và sống mũi. Kiểu hàm dưới (Mandibular - màu vàng): ảnh hưởng đến đường viền hàm và cằm. Nguồn: BioRender. Rivera, J., Pattern distribution of melasma (2026).

1.2. Lịch sử nghiên cứu và sự phát triển trong nhận thức về nám da

Lịch sử nghiên cứu nám da phản ánh sự thay đổi đáng kể trong nhận thức về bản chất, yếu tố nguy cơ và cơ chế sinh bệnh của tình trạng này. Bệnh hắc tố ở da lần đầu được ghi nhận vào năm 1910. Những năm sau đó, tình trạng sắc tố sẫm màu ở vùng mặt được gọi là chloasma. Trong một thời gian dài, melasma và chloasma được sử dụng như thuật ngữ đồng nghĩa. Tuy nhiên, melasma hiện là thuật ngữ được sử dụng phổ biến để mô tả tình trạng tăng sắc tố vùng mặt có kiểu phân bố đối xứng đặc trưng. Trong những giai đoạn đầu của lịch sử nghiên cứu từ năm 1930 đến 1990, nhiều giả thuyết khác nhau đã được đề xuất nhằm giải thích nguyên nhân và cơ chế hình thành nám.

Mặc dù nguyên nhân chính xác của nám vẫn chưa được xác định hoàn toàn, các bằng chứng hiện nay cho thấy đây là một tình trạng đa yếu tố, trong đó các yếu tố được quan tâm bao gồm:

• Khuynh hướng di truyền
• Tia cực tím (UV)
• Ánh sáng khả kiến (visible light)
• Hormone

Các nghiên cứu gần đây cho thấy nhiệt và ánh sáng khả kiến cũng có thể góp phần gây ra những biến đổi sắc tố và thúc đẩy các đợt bùng phát hoặc tái phát nám. Những tiến bộ trong mô bệnh học đã tiếp tục làm thay đổi cách nhìn về cơ chế sinh bệnh của nám. Các nghiên cứu ghi nhận nhiều đặc điểm bất thường tại vùng da bị ảnh hưởng, bao gồm biến đổi màng đáy, tăng mật độ mạch máu, gia tăng tế bào mast và hiện tượng thoái hóa chung do ánh sáng (solar elastosis). Những phát hiện này góp phần củng cố giả thuyết rằng nám không đơn thuần là một rối loạn tăng sinh melanin tại lớp biểu bì mà có thể liên quan đến quá trình lão hóa da do ánh sáng (photoaging) và những thay đổi của vi môi trường da[12].

1.3. Cơ chế sinh bệnh về nám da

Các nghiên cứu gần đây đã cung cấp và làm sáng tỏ cơ chế sinh bệnh mang tính đa yếu tố của nám. Ban đầu, nám được cho là chỉ giới hạn ở các tế bào hắc tố. Nhưng hiện nay chúng ta hiểu rằng những rối loạn này còn vượt ra ngoài sự tương tác giữa tế bào sừng (keratinocyte) và các tế bào hắc tố trong da.

Những bất thường bao gồm: sự hoạt hóa melanocyte, sự tích tụ melanin và melanosome, sự gia tăng số lượng dưỡng bào (mast cell), tăng sinh mạch máu, tổn thương màng đáy (basement membrane), những bất thường của chất nền ngoại bào (extracellular matrix - ECM) của da, và tình trạng lão hóa da do ánh sáng (photoaging), biểu hiện qua hiện tượng thoái hóa đàn hồi do ánh nắng (solar elastosis) ở cả lớp trung bì (dermis) và biểu bì (epidermis), như được thể hiện trong Hình 2 [13].

Hình 2: Các cơ chế sinh lý và phân tử đa dạng của nám da[12]

Đặc điểm mô học phức tạp và các biểu hiện lâm sàng được quan sát ở bệnh nhân cho thấy sự tham gia của nhiều con đường sinh bệnh khác nhau. Phân tích biểu hiện gen (gene expression) tại các vùng da tổn thương so với vùng da xung quanh cho thấy sự khác biệt ở khoảng 300 gen, qua đó nhấn mạnh mức độ phức tạp của cơ chế sinh bệnh và căn nguyên bệnh (etiopathogenesis) [14, 18].

1.4. Các phương pháp điều trị hiện có

Các phương pháp điều trị nám hiện nay có thể được phân loại theo cơ chế tác động chính, bao gồm:

• Nhóm ức chế tổng hợp melanin tại chỗ: Hydroquinone, Arbutin, Acid Kojic, Acid Azelaic, Niacinamide - tác động chủ yếu thông qua ức chế cạnh tranh hoặc không cạnh tranh enzyme tyrosinase.
• Nhóm chống viêm và chống oxy hóa: Vitamin C, Vitamin E, Acid Azelaic, một số chiết xuất thực vật.
• Nhóm tác động lên hàng rào bảo vệ da và tái tạo biểu bì: Retinoid, Ceramide, các chất hỗ trợ phục hồi hàng rào bảo vệ da.
• Nhóm can thiệp trên hệ thống mạch máu và viêm: Tranexamic Acid (đường uống, bôi tại chỗ, hoặc tiêm trong da).
• Các phương pháp thủ thuật: laser (bao gồm laser Pico, laser xung nhuộm màu), lăn kim, peel hóa học, thường được cân nhắc phối hợp với điều trị nội khoa trong các trường hợp đáp ứng kém với điều trị bôi tại chỗ đơn thuần.

Mặc dù có nhiều lựa chọn điều trị, nhưng vẫn còn nhiều thách thức với tỷ lệ tái phát sau ngưng điều trị được ghi nhận ở mức cao. Một phần nguyên nhân được cho là do phần lớn các phương pháp điều trị hiện chỉ tập trung chủ yếu vào việc ức chế sản xuất melanin - enzyme (tyrosinase), trong khi các yếu tố duy trì bệnh ở tầng thượng nguồn - đặc biệt là thành phần viêm và mạch máu - chưa được giải quyết triệt để trong nhiều phác đồ. Đây là cơ sở cho hướng nghiên cứu gần đây, tập trung làm rõ vai trò của trục viêm - mạch máu trong sinh bệnh nám, từ đó mở ra các hướng điều trị bổ sung.

2. Con đường viêm - mạch máu trong sinh bệnh nám da

2.1. Bằng chứng mô học

Về mặt mô học, nám được đặc trưng bởi tăng thoái hóa do ánh nắng (solar elastosis), tổn thương màng đáy biểu bì - trung bì, tăng số lượng mạch máu trung bì, thâm nhiễm dưỡng bào (mast cell), và tình trạng viêm dưới lâm sàng, đôi khi kèm thâm nhiễm bạch cầu lympho-mô bào quanh mạch máu. Vùng màng đáy có vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi giữa biểu bì và trung bì, cho thấy các bất thường cấu trúc ở bệnh nhân nám, bao gồm hiện tượng đứt đoạn, mỏng đi, giảm mật độ lamina densa và mất các sợi neo của lamina lucida; nhiều tế bào đáy chứa sắc tố và lượng melanin tăng được quan sát thấy nhô vào trung bì, gợi ý vai trò của tổn thương màng đáy trong sinh bệnh nám. Kính hiển vi phản xạ đồng tiêu (reflectance confocal microscopy) cho thấy sự gia tăng solar elastosis và mạch máu ở trung bì, kèm thâm nhiễm tế bào đơn nhân và dưỡng bào ở mức độ vừa phải. Sự hiện diện gia tăng của dưỡng bào và bạch cầu thâm nhiễm tại vùng da tổn thương được xem là dấu hiệu của tình trạng viêm da mạn tính [15]. Về mặt định lượng, một nghiên cứu hóa mô miễn dịch sử dụng kháng nguyên liên quan yếu tố VIIIa ghi nhận diện tích da bị bao phủ bởi mạch máu ở vùng da nám tăng tổng cộng 68,75% so với vùng da lành liền kề [13].

Đây là một trong những bằng chứng định lượng rõ ràng nhất cho thấy tăng sinh mạch là một đặc điểm mô học nhất quán của nám, không phải một hiện tượng ngẫu nhiên hay thứ phát không đáng kể.

2.2. Vai trò của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các yếu tố liên quan nám da

Tình trạng tăng sinh mạch trong nám được ghi nhận qua thiết bị soi da dermoscopy và kính hiển vi phản xạ đồng tiêu, đi kèm biểu hiện VEGF tăng có ý nghĩa tại các tổn thương nám [15]. VEGF là một yếu tố có nguồn gốc từ tế bào sừng, được sản xuất đáp ứng với tia UV, tác động theo cả cơ chế tự tiết (autocrine) và cận tiết (paracrine) lên tế bào biểu bì và mô trung bì thông qua gắn kết với thụ thể VEGF (VEGFR) [22]. Tế bào sừng biểu bì được chứng minh có biểu hiện VEGFR và các đồng thụ thể, tín hiệu tự tiết VEGF/VEGFR-2 đã được phát hiện ngay tại tế bào sừng, và tia UV có khả năng hoạt hóa VEGFR trên tế bào sừng bình thường như một phần của cơ chế sống còn tế bào. Quan trọng hơn, tế bào hắc tố người bình thường cũng biểu hiện VEGFR có chức năng, và biểu hiện VEGFR-2 được điều hòa tăng bởi tia UVB - gợi ý khả năng tế bào hắc tố đáp ứng trực tiếp với các yếu tố sinh mạch [22].

Trong các nghiên cứu nuôi cấy mô, VEGF được chứng minh có khả năng duy trì hoạt động của tế bào hắc tố người, và cơ chế này được xem là một trong những yếu tố thúc đẩy tăng hoạt động tế bào hắc tố trong nám [15]. Tuy nhiên, không phải toàn bộ nghiên cứu đều đồng thuận về vai trò của VEGF trong sinh hắc tố tại nám. Kwon và cộng sự (2016) lưu ý rằng mặc dù thụ thể VEGF có chức năng đã được xác định trên tế bào hắc tố in vitro, đến nay vẫn thiếu bằng chứng cho thấy VEGF là một yếu tố sinh hắc tố (melanogenic factor) mạnh; theo nhóm tác giả này, tình trạng tăng sinh mạch quan sát được nhiều khả năng là hệ quả của solar elastosis do phơi nhiễm UV mạn tính, và chính stem cell factor (SCF) chứ không phải VEGF - mới là cytokine sinh hắc tố mạnh có liên quan đến solar elastosis, từ đó làm tăng sinh hắc tố ở lớp biểu bì phía trên. Theo hướng lập luận này, tăng sinh mạch được xem là một đặc điểm đặc trưng của quá trình lão hóa da, và nám được đề xuất là một kiểu hình riêng biệt của tổn thương do ánh sáng trong quá trình lão hóa, hơn là một rối loạn sắc tố biểu bì đơn thuần, từ đó gợi ý rằng các hướng điều trị chống lão hóa và kháng tạo mạch cũng nên được cân nhắc trong nám, song song với các hướng điều trị nhắm vào sắc tố [13].

Sự tồn tại của hai luồng quan điểm này, VEGF như một yếu tố sinh hắc tố và VEGF như một dấu ấn đồng hành của solar elastosis với vai trò sinh hắc tố chưa được chứng minh chắc chắn, phản ánh đúng thực trạng hiện nay: mối liên hệ giữa mạch máu và sắc tố trong nám đã được xác lập tương đối vững chắc ở cấp độ tương quan, nhưng cơ chế nhân quả chi tiết, đặc biệt là vai trò riêng của VEGF so với các yếu tố cận tiết khác, vẫn đang tiếp tục được làm rõ.

Bên cạnh VEGF, một số con đường cận tiết khác có nguồn gốc từ tế bào nội mô mạch máu cũng được ghi nhận liên quan đến sinh hắc tố trong nám. Endothelin-1 (EDN1, hay ET-1) được tế bào nội mô phóng thích, kích hoạt sinh hắc tố thông qua gắn kết với thụ thể endothelin loại B (EDNRB) và hoạt hóa các con đường tín hiệu MAPK, ERK1/2 và p38; các nghiên cứu xác nhận sinh hắc tố cảm ứng bởi EDN1 diễn ra thông qua con đường GPNMB (glycoprotein non-metastatic melanoma protein B) được điều hòa bởi MITF. Nitric Oxide - bên cạnh vai trò giãn cơ trơn - cũng khởi động sinh hắc tố để đáp ứng với tia UV, thông qua hoạt hóa guanylate cyclase, dẫn đến sản xuất cGMP và biểu hiện MITF; biểu hiện iNOS (inducible nitric oxide synthase) được ghi nhận tăng tại các tổn thương nám, có thể thông qua con đường Akt/NF-κB, gợi ý vai trò quan trọng của nitric oxide trong cơ chế tăng sắc tố của nám [15].

Ngoài ra, một nghiên cứu ghi nhận biểu hiện SCF ở trung bì và c-kit ở biểu bì tăng có ý nghĩa tại vùng da tổn thương; một nghiên cứu khác cho thấy biểu hiện c-kit ở trung bì tăng so với vùng da quanh tổn thương, với tỷ lệ tế bào đáy dương tính c-kit nhô vào trung bì lên đến 70%, so với chỉ 29% ở vùng da quanh tổn thương. SCF được xem là đóng vai trò quan trọng trong các rối loạn sắc tố da và do đó là một đích điều trị tiềm năng đáng chú ý [15].

Dù còn tranh luận về vai trò chính xác của từng yếu tố cận tiết riêng lẻ, các dữ liệu hiện có nhìn chung thống nhất ở một điểm: tế bào hắc tố trong nám không hoạt động như một đơn vị biệt lập, mà chịu ảnh hưởng liên tục từ mạng lưới tín hiệu cận tiết có nguồn gốc từ tế bào sừng, tế bào nội mô mạch máu và dưỡng bào - bao gồm VEGF, EDN1, nitric oxide và trục SCF/c-kit [13, 15, 22].

Đây là cơ sở lý luận cho việc xem xét các hoạt chất tác động lên trục viêm - mạch máu, bên cạnh các hoạt chất ức chế tyrosinase kinh điển, như một hướng tiếp cận điều trị bổ sung, đồng thời cũng là lý do cần thận trọng khi diễn giải cơ chế của bất kỳ hoạt chất nào tác động lên một yếu tố cận tiết đơn lẻ (như VEGF) như một lời giải thích đầy đủ cho toàn bộ thành phần mạch máu của bệnh.

3. Tranexamic Acid trong điều trị nám da

3.1. Định nghĩa hoạt chất

Tranexamic Acid (TA) là một dẫn xuất tổng hợp của acid amin lysine, thuộc nhóm thuốc chống tiêu sợi huyết (antifibrinolytic). Về mặt dược lý, TA ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết của plasminogen (và plasmin) với fibrin thông qua việc gắn vào vị trí gắn lysine trên phân tử plasminogen, từ đó ức chế sự chuyển đổi plasminogen thành plasmin và làm giảm quá trình ly giải fibrin [9, 11]. TA được sử dụng rộng rãi trong y khoa với các chỉ định đã được phê duyệt như kiểm soát chảy máu kinh nguyệt nặng theo chu kỳ, xuất huyết trong chấn thương và phẫu thuật, và dự phòng chảy máu ở bệnh nhân hemophilia (bệnh máu khó đông) [3]. Việc sử dụng TA trong điều trị nám hiện là chỉ định ngoài nhãn (off-label) tại phần lớn các quốc gia, mặc dù đã được đưa vào một số hướng dẫn điều trị chuyên khoa da liễu ở một số khu vực[11].

3.2. Cơ chế vai trò trong nám

Hầu hết các phương pháp điều trị đều nhằm mục tiêu làm giảm quá trình sinh melanin (melanogenesis) và mức độ tích tụ/xâm nhập của melanin vào trung bì. Các phương pháp điều trị thông thường được sử dụng hàng đầu đối với nám bao gồm các hoạt chất làm sáng da dùng tại chỗ như Hydroquinone (HQ), Azelaic Acid, Mequinol, Kojic Acid Và Các Retinoid[17]. Các liệu pháp hàng thứ hai khác bao gồm peel hóa học (chemical peels) và các liệu pháp laser. Trong thực hành, các bác sĩ da liễu thường sử dụng phối hợp nhiều phương pháp điều trị với mức độ hiệu quả khác nhau.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng TA có thể ức chế sự hình thành melanin bằng cách ức chế sự phóng thích các yếu tố sinh hắc tố theo cơ chế cận tiết (paracrine melanogenic factors) vốn thường có tác dụng kích thích tế bào hắc tố; do đó, TA đã được nghiên cứu rộng rãi như một phương pháp điều trị các rối loạn sắc tố, bên cạnh công dụng truyền thống trong điều trị các rối loạn chảy máu. Một tác dụng khác của TA là làm giảm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) và quá trình tân sinh mạch do endothelin-1 gây ra, từ đó làm giảm biểu hiện của tình trạng tăng sắc tố. TA có thể được sử dụng đường uống, tiêm trong da (intradermal), bôi tại chỗ (topical) và đưa qua da (transepidermal) để điều trị nám [11].

3.2.1. Con đường plasmin – prostaglandin – tyrosinase

Cơ chế được mô tả sớm nhất và được trích dẫn phổ biến nhất liên quan đến việc ức chế hoạt tính plasmin cảm ứng bởi tia cực tím trong tế bào sừng. Tia UV làm tăng hoạt tính plasmin tại tế bào sừng (keratinocyte); plasmin sau đó thúc đẩy giải phóng acid arachidonic tự do từ màng tế bào, và acid arachidonic được chuyển hóa thành prostaglandin - chất trung gian có vai trò kích thích hoạt tính tyrosinase. Bằng cách ức chế sự gắn kết của plasminogen, TA làm giảm lượng acid arachidonic tự do, từ đó làm giảm tổng hợp prostaglandin và giảm kích hoạt tyrosinase theo cơ chế gián tiếp [11, 21].

3.2.2. Tác động trực tiếp lên thụ thể VEGF

Một nghiên cứu in vitro của Zhu và cộng sự (2020) đã cung cấp bằng chứng cho thấy TA có khả năng tác động trực tiếp lên thụ thể VEGF. Trong nghiên cứu này, VEGF165 được ghi nhận làm tăng biểu hiện các thụ thể VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2, NRP-1) và thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa tyrosine của các thụ thể này trên tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) - cả hai hiện tượng đều bị suy giảm khi có mặt TA. TA cho hiệu quả tương đương với việc trung hòa trực tiếp VEGFR-1 và VEGFR-2 trong việc ức chế tăng sinh, di chuyển, xâm lấn và hình thành cấu trúc ống mạch của tế bào nội mô do VEGF165 cảm ứng, gợi ý cơ chế ức chế tăng sinh mạch máu thông qua tác động trực tiếp lên thụ thể VEGF[22].

Hình 3: TA ức chế sự tăng biểu hiện và hoạt hóa các thụ thể VEGF do VEGF165 cảm ứng trên tế bào HUVEC. (A) Biểu hiện của VEGFR-1, VEGFR-2 và NRP-1 trên tế bào HUVEC đáp ứng với 0 hoặc 10 ng/mL VEGF165, có hoặc không có ủ với 1 mg/mL TA trong 48 giờ. (B) Sự phosphoryl hóa tyrosine của VEGFR-1 và VEGFR-2 trên tế bào HUVEC đáp ứng với 0 hoặc 10 ng/mL VEGF165 trong 5 phút, có hoặc không có tiền xử lý với 1 mg/mL TA trong 48 giờ. TA: Acid Tranexamic. P-VEGFR-1: VEGFR-1 được phosphoryl hóa. P-VEGFR-2: VEGFR-2 được phosphoryl hóa. β-actin được sử dụng làm đối chứng tải (loading control) để chuẩn hóa lượng protein [22]

Hiện tượng tương tự cũng được quan sát trên tế bào hắc tố người: VEGF165 làm tăng biểu hiện VEGFR và thúc đẩy phosphoryl hóa các thụ thể này trên tế bào hắc tố, và TA làm suy giảm quá trình này. Kết quả là TA cho hiệu quả tương đương với việc trung hòa VEGFR-1/VEGFR-2 trong việc ức chế hoạt tính tyrosinase, giảm sản xuất melanin và giảm biểu hiện các protein liên quan đến sinh hắc tố cảm ứng bởi VEGF165.

Nhóm tác giả cho rằng TA có thể ức chế tăng sinh mạch máu và sinh sắc tố in vitro ít nhất một phần thông qua việc nhắm vào thụ thể VEGF, và phát hiện này có thể góp phần làm rõ hơn cơ chế sinh bệnh của nám cũng như cơ chế phân tử của TA trong điều trị bệnh lý này [22].

3.2.3. Con đường TGF-β1

Trong nghiên cứu in vitro này, TA ức chế một phần quá trình sinh melanin thông qua việc kích thích biểu hiện TGF-β1 ở tế bào sừng biểu bì người. TGF-β1 là một trong các yếu tố cận tiết đã được chứng minh góp phần vào quá trình điều hòa giảm tổng hợp melanin thông qua tín hiệu từ tế bào sừng/nguyên bào sợi tới tế bào hắc tố. Sự tồn tại của cơ chế này cho thấy TA có khả năng tác động lên mạng lưới tín hiệu cận tiết giữa các loại tế bào da theo nhiều hơn một con đường, không giới hạn ở trục plasmin - VEGF. Nghiên cứu in vitro cho thấy TA có thể kích thích biểu hiện TGF-β1 ở tế bào sừng, qua đó làm giảm sinh hắc tố thông qua tín hiệu cận tiết [20].

3.3. Độ an toàn và tác dụng phụ

TA dùng tại chỗ là một phương pháp điều trị an toàn và đã được chứng minh có khả năng dung nạp tốt hơn hydroquinone (HQ) dùng tại chỗ [11].

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi đã so sánh TA dùng tại chỗ 5% với HQ 2% trên 60 phụ nữ trong 12 tuần. Mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm, nhóm TA báo cáo mức độ hài lòng của bệnh nhân cao hơn và ít tác dụng phụ hơn so với nhóm HQ [2]. Nghiên cứu khác tương tự, đã so sánh dung dịch TA 5% dùng tại chỗ với kem HQ 3% trên 100 người tham gia có làn da màu. Những người tham gia bôi một trong hai sản phẩm một lần mỗi ngày, kết hợp với SPF 30, trong 12 tuần. Nghiên cứu cũng ghi nhận nhóm HQ có tỷ lệ kích ứng và ban đỏ cao hơn, dẫn đến mức độ hài lòng của bệnh nhân ở nhóm TA cao hơn có ý nghĩa thống kê [8].

Một thử nghiệm khác sử dụng TA 2% dưới hai dạng nhũ tương (emulsion) và mặt nạ dạng tấm (sheet mask). Những người tham gia được hướng dẫn sử dụng nhũ tương hai lần mỗi ngày và mặt nạ ba lần mỗi tuần trong 12 tuần. Kết quả nhuộm Fontana-Masson trên mẫu sinh thiết cho thấy sắc tố ở biểu bì giảm có ý nghĩa. Ngoài ra, VEGF và endothelin-1 có xu hướng giảm, cho thấy TA dùng tại chỗ có hiệu quả trong việc làm giảm số lượng mạch máu ở trung bì và quá trình sinh hắc tố (melanogenesis) [10].

Nhìn chung, TA dùng tại chỗ là một phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn đối với nám, với ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp điều trị HQ tại chỗ truyền thống. HQ đôi khi được phối hợp với corticosteroid dùng tại chỗ nhằm hạn chế những tác dụng phụ này, nhưng việc bổ sung corticosteroid lại làm phát sinh một nhóm tác dụng phụ tiềm ẩn mới. Các nghiên cứu trên nhấn mạnh khả năng dung nạp tốt và mức độ hài lòng cao của bệnh nhân đối với TA dùng tại chỗ, khiến TA dùng tại chỗ trở thành một lựa chọn điều trị bổ trợ hữu ích trong điều trị nám [11].

4. Thảo luận

Các dữ liệu tổng hợp ở trên cho thấy TA có vị trí cơ chế khác biệt so với nhóm hoạt chất ức chế tyrosinase kinh điển: thay vì tác động ở tầng cuối của quá trình sinh sắc tố (enzyme tyrosinase), TA can thiệp ở tầng thượng nguồn hơn - thông qua ức chế plasmin, từ đó tác động đồng thời lên cả con đường sinh sắc tố (qua prostaglandin) và con đường tăng sinh mạch máu (qua VEGF), cùng với tác động bổ sung qua TGF-β1 [5, 20, 22].

Đặc điểm đa cơ chế này gợi ý rằng TA phù hợp với vai trò kiểm soát tầng khởi phát và duy trì của quá trình bệnh, đặc biệt là thành phần viêm và mạch máu - trong khi các hoạt chất ức chế tyrosinase và hỗ trợ phục hồi hàng rào bảo vệ da vẫn giữ vai trò cần thiết ở các tầng khác của quá trình sinh sắc tố. Cách tiếp cận phối hợp đa cơ chế này phù hợp với xu hướng chung trong ngành thẩm mỹ gần đây về điều trị nám, vốn nhấn mạnh rằng không một hoạt chất đơn lẻ nào có khả năng giải quyết triệt để một bệnh lý đa yếu tố như nám.

Cần lưu ý rằng phần lớn bằng chứng về cơ chế phân tử của TA (đặc biệt là tác động trực tiếp lên VEGFR) hiện đến từ các nghiên cứu in vitro, trong khi bằng chứng lâm sàng về hiệu quả điều trị chủ yếu đến từ các loạt ca và thử nghiệm lâm sàng quy mô vừa và nhỏ. Do đó, mức độ bằng chứng cho từng cơ chế cụ thể cần được diễn giải thận trọng, và các khuyến nghị về liều lượng, đường dùng cụ thể nên dựa trên đánh giá lâm sàng toàn diện đối với từng bệnh nhân [22].

5. Minh họa ứng dụng: Tranexamic Acid trong công thức đa tầng

Nám da là một tình trạng tăng sắc tố có cơ chế sinh bệnh đa yếu tố, trong đó quá trình sinh melanin chịu ảnh hưởng đồng thời của ánh sáng, viêm, các tín hiệu giữa tế bào da và những biến đổi tại vi môi trường trung bì - mạch máu. Một công thức điều trị hợp lý về mặt cơ chế nên phối hợp nhiều nhóm hoạt chất, mỗi nhóm nhắm vào một giai đoạn sinh bệnh, thay vì chỉ dựa vào một hoạt chất ức chế sắc tố đơn lẻ.

Trên cơ sở nguyên lý này, oh!oh! Dark Spot Fading Serum (với 3% Tranexamic Acid, 10% Niacinamide, 2.5% Dark Fade Complex, 1% Bakuchiol & 1% MSR™ Blend) có thể được sử dụng như một ví dụ minh họa cho cách xây dựng công thức đa hoạt chất, trong đó các thành phần được lựa chọn nhằm tác động lên nhiều giai đoạn của quá trình tăng sắc tố.

Về dữ liệu hiệu quả, một khảo sát nội bộ trên 23 đối tượng (tuổi trung bình 57,6), sử dụng sản phẩm trong 4 tuần, ghi nhận nồng độ melanin trung bình đo được giảm có ý nghĩa và không ghi nhận phản ứng bất lợi trên da qua tự đánh giá của người tham gia lẫn thăm khám của bác sĩ da liễu. Cần lưu ý đây là một khảo sát quy mô nhỏ, do nhà sản xuất tài trợ, không có nhóm chứng ngẫu nhiên và chưa được công bố trên tạp chí khoa học bình duyệt, do đó chỉ nên được xem là một điểm dữ liệu tham khảo về độ dung nạp trên da, không thay thế cho bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng đối chứng quy mô lớn hơn.

6. Tài liệu tham khảo

1. AlJabr, A., A.M.I. AlAnazi, and R.A.A. AlEtebi, Tranexamic Acid for Hyperpigmentation Disorders: A Literature Review on Efficacy and Safety in Melasma and PIH. J Cosmet Dermatol, 2026. 25(2): p. e70692.

2. Atefi, N., et al., Therapeutic Effects of Topical Tranexamic Acid in Comparison with Hydroquinone in Treatment of Women with Melasma.Dermatol Ther (Heidelb), 2017. 7(3): p. 417-424.

3. Chen, T., J. Xue, and Q. Wang, Tranexamic acid for the treatment of hyperpigmentation and telangiectatic disorders other than melasma: An update. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 2024: p. 2151-2163.

4. Desai, S.R., et al., Best practices in the treatment of melasma with a focus on patients with skin of color. Journal of the American Academy of Dermatology, 2024. 90(2): p. 269-279.

5. Foss, M., et al., Oral tranexamic acid for the treatment of melasma: a case series and novel dosing regimen. Journal of Drugs in Dermatology: JDD, 2022. 21(4): p. 393-398.

6. Gaćina, K. and A. Krstanović Ćosić, THE USE OF TRANEXAMIC ACID IN DERMATOLOGY. Acta Clin Croat, 2023. 62(2): p. 368-372.

7. Handel, A.C., L.D. Miot, and H.A. Miot, Melasma: a clinical and epidemiological review. An Bras Dermatol, 2014. 89(5): p. 771-82.

8. Janney, M.S., et al., A Randomized Controlled Study Comparing the Efficacy of Topical 5% Tranexamic Acid Solution versus 3% Hydroquinone Cream in Melasma. J Cutan Aesthet Surg, 2019. 12(1): p. 63-67.

9. Kaur, A., M. Bhalla, and R. Sarkar, Tranexamic acid in melasma: a review. Pigment International, 2020. 7(1): p. 12-25.

10. Kim, S.J., et al., Efficacy and possible mechanisms of topical tranexamic acid in melasma. Clin Exp Dermatol, 2016. 41(5): p. 480-5.

11. Konisky, H., et al., Tranexamic acid in melasma: A focused review on drug administration routes. Journal of cosmetic dermatology, 2023. 22(4): p. 1197-1206.

12. Kumar, D., R. Sood, and P. Tiwari, Melasma management: Unveiling recent breakthroughs through literature analysis. Health Sciences Review, 2025. 14: p. 100213.

13. Kwon, S.-H., et al., Heterogeneous pathology of melasma and its clinical implications. International journal of molecular sciences, 2016. 17(6): p. 824.

14. Lee, A.Y., Recent progress in melasma pathogenesis. Pigment cell & melanoma research, 2015. 28(6): p. 648-660.

15. Liu, W., Q. Chen, and Y. Xia, New Mechanistic Insights of Melasma. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2023. 16: p. 429-442.

16. Majid, I. and S. Aleem, Melasma: update on epidemiology, clinical presentation, assessment, and scoring. 2021.

17. McKesey, J., A. Tovar-Garza, and A.G. Pandya, Melasma Treatment: An Evidence-Based Review: J. McKesey et al. American journal of clinical dermatology, 2020. 21(2): p. 173-225.

18. Naba, A., Mechanisms of assembly and remodelling of the extracellular matrix. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2024. 25(11): p. 865-885.

19. Wu, M.X., R. Antony, and H.N. Mayrovitz, Melasma: a condition of Asian skin. Cureus, 2021. 13(4).

20. Xing, X., et al., Tranexamic acid inhibits melanogenesis partially via stimulation of TGF‐β1 expression in human epidermal keratinocytes.Experimental dermatology, 2022. 31(4): p. 633-640.

21. Zhang, C., T. Wu, and N. Shen, Effect of platelet-rich plasma combined with tranexamic acid in the treatment of melasma and its effect on the serum levels of vascular endothelial growth factor, endothelin-1 and melatonin. Pak J Med Sci, 2022. 38(8): p. 2163-2168.

22. Zhu, J.W., et al., Tranexamic Acid Inhibits Angiogenesis and Melanogenesis in Vitro by Targeting VEGF Receptors. Int J Med Sci, 2020. 17(7): p. 903-911.